Каскад p38 MAPK регулирует различные клеточные реакции на стресс, воспаление и другие сигналы. p38 MAPK относительно неактивен в нефосфорилированной форме и быстро активируется путем двойного фосфорилирования мотивов Thr-Gly-Tyr. Существует четыре изоформы p38 MAPK, которые различаются по своей тканевой экспрессии и сродству к активаторам верхнего уровня и эффекторам нижнего уровня. Когда клетки подвергаются воздействию фактора некроза опухоли, интерлейкина-1, теплового шока или других активирующих стимулов, активация киназы MAPK-3 происходит путем фосфорилирования. Активированная киназа MAPK-3/6 фосфорилирует каждый остаток Thr180 и Tyr182 в p38 MAPK. Фосфо-p38 MAPK активирует ATF-2, CHOP-1, MEF-2 и другие факторы транскрипции посредством фосфорилирования.